2023年12月13日，中国科学院过程工程研究所马光辉、魏炜，军事医学科学院生物工程研究所朱力、王恒樑共同通讯在Nature在线发表题为“Inhaled SARS-CoV-2 vaccine for single-dose dry powder aerosol immunization”的研究论文，该研究开发了一种可吸入的单剂量干粉气溶胶SARS-CoV-2疫苗，可诱导有效的全身和粘膜免疫反应。
随着医学科技的持续进步，疫苗研发领域也在不断进行新的创新探索。可吸入呼吸道粘膜疫苗作为一种新型的疫苗接种方式备受关注。相较于传统的注射方式，粘膜疫苗为疫苗接种带来了更为便捷、安全和容易推广的可能性，为公共卫生的进步开辟了新的前景。下一代COVID-19疫苗的首要目标是减少SARS-CoV-2通过呼吸道途径的感染和传播，同时维持或增强对有症状和严重疾病患者的保护。利用粘膜疫苗接种来激发呼吸道强大的粘膜免疫，是实现这些目标的合理方法。在药渡昨天的文章中，介绍了SARS-CoV-2病毒详情、靶点及相应药物，文章传送门：首个蛋白酶降解剂！从抑制剂到降解剂，SARS-CoV-2疗法的迭代之旅。诱导呼吸道局部持久粘膜免疫反应的疫苗，有可能预防病毒感染、复制，从而预防传播[1]。即使发生感染，病毒原发部位对SARS-CoV-2的粘膜免疫也可以防止传播，并且在充分接种疫苗的情况下，可以降低COVID-19感染的发生率，从而减缓病毒出现变异，降低未来急性发病率的可能性。粘膜疫苗还具有无针注射的优势，这可以降低某些人群获得疫苗的障碍并提高疫苗的吸收率。可吸入疫苗的首要优势之一是其极大的便捷性。相对于需要专业医务人员进行注射的传统方式，可吸入疫苗使得接种过程更加简单。患者只需通过呼吸系统进行吸入，避免了繁琐的注射过程，减轻了患者的紧张和焦虑感。这一优势不仅提高了疫苗接种的便利性，也使得其在大规模接种活动中更容易推广，尤其是在面对流行病和疫情时，迅速提高疫苗覆盖率的需求变得更为迫切。可吸入疫苗通过呼吸道粘膜引起免疫反应，使得免疫系统能够更直接地应对呼吸道感染病原体。对于呼吸系统感染性疾病，如流感等，这种局部免疫响应的优势尤为重要。通过刺激呼吸道粘膜的免疫细胞，可吸入疫苗有望提供更为有效的保护，降低呼吸道感染的发生和传播。对于一些害怕注射的人群，可吸入疫苗提供了一种更为温和的接种方式，有望提高患者的接受度。这对于儿童、老年人以及特定病患人群尤为重要，使得更多的人能够方便、舒适地接受疫苗接种，提高全社会的免疫覆盖率。可吸入疫苗和鼻腔喷雾剂疫苗都是通过呼吸道途径进行接种的疫苗，都属于粘膜疫苗（mucosal vaccine），但它们有一些区别，主要涉及到其形式、制备方法以及作用机制等方面。可吸入疫苗：这类疫苗通常是以气溶胶或粉末的形式提供。患者通过吸入器、喷雾装置或其他设备吸入药物，使药物进入呼吸道。鼻腔喷雾剂疫苗：这类疫苗以液体喷雾的形式制备，并通过喷雾装置喷洒到鼻腔内。这种疫苗一般通过鼻孔喷雾，而不是通过嘴巴吸入。可吸入疫苗：这类疫苗通过吸入，使疫苗中的药物进入肺部，激发免疫系统产生相应的免疫反应。一些可吸入疫苗可能通过肺粘膜的抗原提呈机制，引发免疫反应。鼻腔喷雾剂疫苗：这类疫苗通过喷雾直接送达到鼻腔粘膜，引发粘膜免疫系统的免疫反应，这可以实现对呼吸道病原体的直接防御。可吸入疫苗：通常设计用于应对呼吸道感染，如流感等，或者一些需要通过肺部提供免疫保护的疾病。鼻腔喷雾剂疫苗：一些鼻腔喷雾剂疫苗被设计用于预防呼吸道传染病，也有一些针对其他病原体的鼻腔喷雾剂疫苗。2024年，可吸入疫苗开发的重点之一是Covid-19疫苗。到目前为止，几乎没有证据表明，通过鼻子或嘴巴给药的粘膜疫苗比现有的COVID-19疫苗能更好地保护人们免受SARS-CoV-2病毒感染。即便如此，一些国家已经批准了此类疫苗，美国正在进行关键试验，其他国家也即将开始。目前的研究表明，疫苗的接种方式会对免疫力和保护产生深远的影响。最新的结果也表明，完全阻断感染的sterilizing vaccine（灭菌疫苗，指完全阻止感染者在体内产生活性的病原体，使其无法在呼吸道或其他传播途径释放到环境中）的粘膜疫苗并非海市蜃楼。现实表明，即便是现有注射Covid-19疫苗的更新版本，也只能提供有限且短暂的保护。研究人员认为，这是因为肌肉注射疫苗可以很好地阻止SARS-CoV-2在肺部深处的传播，但在感染可能开始的位置，也就是呼吸道，产生的防御能力则要差很多。为了弥补这道薄弱的初始防线，粘膜COVID-19疫苗的开发将身负重任，在鼻腔和呼吸道的其它部位的粘膜中产生抗体和其它免疫因子。目前，有数十种粘膜COVID-19疫苗正处在开发之中（图1），其中几种已在中国和印度等国家获得批准。但根据总部位于伦敦的数据和分析公司Airfinity 12月8日的一份报告显示，现有粘膜COVID-19疫苗的功效令人失望，“并没有提供有意义的保护作用”。图1. 粘膜COVID-19疫苗开发阶段分布图，来源：Nature
根据研究人员最新发表在Nature的文献显示，二价Ad26 SARS-CoV-2疫苗进行气管内加强，可显著诱导粘膜体液和细胞免疫，几乎完全可以防御SARS-CoV-2 BQ.1.1 变异株的攻击[2]。40只先前免疫过的恒河猴通过肌内、鼻内和气管内途径使用二价 Ad26疫苗，或者通过鼻内途径使用二价mRNA疫苗进行加强。气管内途径的Ad26加强导致粘膜中和抗体、IgG和IgA结合抗体，以及CD8+和CD4+T细胞反应的显著增强，其效果超过了肌内和鼻内途径的Ad26加强所诱导的结果。气管内Ad26加强还导致肺部细胞因子、NK、T和B细胞途径的明显上调。在高剂量SARS-CoV-2 BQ.1.1 攻击后，气管内Ad26加强提供了近乎完全的保护，而其他加强策略被证明效果较差。鼻内给药的问题在于，大部分疫苗要么被吞下，要么被打喷嚏喷出。发表在Nature上的这些数据表明，新的免疫策略可诱导强大的粘膜免疫，背书了呼吸道病毒感染的疫苗的可行性。近日，中国科学院的研究人员创造了一种纳米颗粒疫苗，其中包含SARS-CoV-2蛋白的片段，并将其以气雾剂的形式输送到小鼠、仓鼠和猴子的肺部[3]。研究结果同样发表在了近期的Nature上。研究表明，这种递送方式阻止了SARS-CoV-2病毒在已经接种疫苗的仓鼠中的传播。该结果同样证明，这种可吸入疫苗比鼻喷雾剂效果更佳。研究人员于12月13日在Nature上报道，这引发了强烈的粘膜免疫反应，并阻止了 SARS-CoV-2在挨着笼子里的已接种疫苗的仓鼠中传播。这些研究研究都表明，疫苗对呼吸系统的作用比鼻喷雾剂更深入。可吸入呼吸道粘膜疫苗目前面临的最重要的挑战，就是证明其有效性和相对于其它途径的优越性。另一个障碍在于人体挑战试验，参与者需要被故意感染病毒。业内人士预计，至少还需要两到三年才能成功开发出针对COVID-19的粘膜疫苗。但科学家表示，人们对这些疫苗的兴趣决定了它的前景。如果人们能够深入地了解如何触发针对SARS-CoV-2的粘膜免疫，那么对于流感、呼吸道合胞病毒和其它未了解的感染，也应该能做到同样“触类旁通”，这对于未来可能大规模流行的呼吸道病毒将是一个未雨绸缪的备战。[1] Mostaghimi, D., Valdez, C. N., Larson, H. T., Kalinich, C. C. & Iwasaki, A. Prevention of host-to-host transmission by SARS-CoV-2 vaccines. Lancet Infect. Dis. 22, e52–e58 (2022).[2] McMahan, K. et al. Mucosal boosting enhances vaccine protection against SARS-CoV-2 in macaques. Mucosal boosting enhances vaccine protection against SARS-CoV-2 in macaques. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06951-3.[3] Ye, T. et al. Inhaled SARS-CoV-2 vaccine for single-dose dry powder aerosol immunization. Nature 624, 630–638 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06809-8.Knisely, J. M. et al. Mucosal vaccines for SARS-CoV-2: scientific gaps and opportunities—workshop report. npj Vaccines 8, 53 (2023). https://doi.org/10.1038/s41541-023-00654-6.Miteva, D. et al. Mucosal COVID-19 vaccines: Risks, benefits and control of the pandemic. World J Virol. 2022 Sep 25; 11(5): 221–236.
专栏作者
哥哈骎
南开大学本科、硕士，德国比勒菲尔德大学博士。多肽化学、多肽API GMP生产专家、欧洲制药公司首席科学家；
拥有Lean Six Sigma黑带认证；
著有专著《Side Reactions in Peptide Synthesis》。